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Síntesis de derivados ceténicos de la n-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3,3-bis(metiltio)-acrilamida

Resumen: Este trabajo es un informe sobre los resultados obtenidos en la síntesis de derivados ceténicos de la N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3,3-bis(metiltio)-acrilamida. Se abordan algunos aspectos teóricos vinculados con los sistemas push-pull y se mencionan varios resultados obtenidos por diferentes investigadores en la síntesis de esta clase de compuestos químicos.

Publicación enviada por Lic. José Angel Morales León




 


ÍNDICE 
Introducción. 
1. Síntesis de compuestos push-pull. 
1.1. Características generales de los compuestos push-pull. 
1.1.1. Características generales de los sistemas push-pull. 
1.1.2. Principales tipos de sistemas push-pull. 
1.2. Procedimientos sintéticos más importantes para la obtención de sistemas push-pull. 
1.3. Importancia sintética de los sistemas push-pull. 
2. Antecedentes. 
2.1. Algunos antecedentes de la síntesis de compuestos push-pull. 
3.1. Síntesis de cetenes-N,S-acetales derivados de cetenes-S,S-acetales. 
3.2. Síntesis de cetenes-N,N-acetales derivados de cetenes-S,S-acetales. 
4. Parte experimental. 
4.1. Materiales y métodos.
4.2. Técnica de obtención del compuesto de partida. 
4.3. Síntesis de cetenes-N,S-acetales derivados de 2.
4.4. Síntesis de cetenes-N,N-acetales derivados de 2. 
Conclusiones. 
Recomendaciones. 
RESUMEN
Este trabajo es un informe sobre los resultados obtenidos en la síntesis de derivados ceténicos de la N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3,3-bis(metiltio)-acrilamida. Se abordan algunos aspectos teóricos vinculados con los sistemas push-pull y se mencionan varios resultados obtenidos por diferentes investigadores en la síntesis de esta clase de compuestos químicos. Durante el desarrollo de la investigación se obtuvieron cuatro nuevos cetenes-N,S-acetales y cetenes-N,N-acetales (dos de cada tipo) no reportados en la literatura especializada. La temperatura de fusión de estas sustancias se determinó mediante el método del tubo Thiel y se realizó una precaracterización espectroscópica basada en los datos encontrados en la bibliografía consultada. Es intención del autor continuar el trabajo sintético con estos productos con el objetivo optimizar los rendimientos y obtener estructuras heterocíclicas potencialmente bioactivas. 

INTRODUCCIÓN
Uno de los elementos que caracterizan la sofisticación tecnológica en los inicios del tercer milenio es la necesidad de desarrollar y aplicar métodos que garanticen el poder disponer de productos que sean más eficaces, efectivos y, sobre todo, más seguros. Además de que el proceso de elaboración sea más eficiente, lo que presupone un gasto mínimo de recursos.
El sobredimensionamiento de los diversos problemas que ha experimentado la civilización humana en los últimos tiempos, ya sea por situaciones eventuales o debido a la adopción de un modelo económico injusto e irracional basado en políticas de corte neoliberal, es uno de los mejores argumentos que justifica lo antes mencionado. 
Si se indaga en estos aspectos se podrá llegar a la conclusión de que la alimentación y la salud son, sin dudas, las dos áreas de mayor sensibilidad social dentro del llamado modelo de calidad de vida humana; la primera depende en lo fundamental de las producciones agrícolas y ganaderas y enfrenta problemas asociados al ataque de plagas y enfermedades que afectan considerablemente los niveles productivos; la segunda agudiza su lucha contra nuevas patologías, al mismo tiempo que incrementa sus esfuerzos para disminuir las altas tasas de mortalidad vinculadas a diferentes tipos de enfermedades. En ambas áreas se requiere de una mayor racionalidad en el proceso de búsqueda e investigación de nuevos agentes terapéuticos.
En este sentido es primordial la formación y promoción del desarrollo de recursos humanos que en Cuba se enmarca en un amplio plan de desarrollo de medicinas que abarca varias instituciones científicas y académicas diseminadas por todo el archipiélago. Por ello es de gran valor los esfuerzos realizados por los investigadores del Grupo de Desarrollo de Medicamentos de la Universidad de Granma mediante la impartición de un diplomado denominado “Síntesis racional de moléculas bioactivas” para profesionales de distinta formación académica.
Los cursos de postgrado que integran este diplomado han permitido el contacto de estos profesionales con algunas de las tecnologías y tendencias que se emplean actualmente en la investigación y desarrollo de sustancias químicas con actividad biológica, tanto en animales y plantas como en el ser humano. Especial mención merece las tecnologías vinculadas al diseño racional de fármacos mediante la aplicación de la informática, debido a su importancia en un nuevo enfoque de la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos.
En la actualidad se conocen varios métodos de diseño computarizado, que se basan en las relaciones que existen entre la estructura química y las propiedades físicoquímicas y biológicas de las moléculas y su fin es utilizar estas relaciones para predecir la posible actividad biológica o estudiar las variaciones que se producen cuando se realizan modificaciones en la estructura del compuesto8. El éxito de estos métodos depende en gran medida de los descriptores moleculares y de los métodos estadísticos que han sido seleccionados. Varios tipos de descriptores y enfoques han sido empleados en el diseño de fármacos, se pueden citar entre otros mecánica molecular, descriptores químico-cuánticos, métodos basado en la similaridad-disimilaridad, 3D QSAR , descriptores químico-físicos , etcétera.
Un lugar importante en los estudios de las relaciones cuantitativas estructura actividad lo ocupan los descriptores topológicos. En la actualidad la Teoría de Grafos ha conquistado un lugar importante por la expansión de sus aplicaciones químicas en muchas ramas. Sin embargo, el mayor impulso al desarrollo de la misma ha estado condicionado por el interés mostrado por las compañías farmacéuticas hacia el diseño racional de nuevas sustancias orgánicas biológicamente activas. 
En la actualidad continúan empleándose los estudios QSAR en investigaciones relacionadas con propiedades químico-físicas y biológicas entre las que se encuentran actividades farmacológicas de diferentes tipos y propiedades toxicológicas. La teoría de grafos ha sido utilizada para la obtención de modelos aditivos para la predicción de propiedades químicas, físicas y biológicas, lo cual ha constituido una eficiente vía para el logro de este objetivo. 
La realización de este trabajo, que aborda la síntesis de algunos derivados ceténicos a partir de la N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3,3-bis(metiltio)-acrilamida, tiene como punto de partida la aplicación de las tecnologías antes mencionadas. Este compuesto es un alqueno push-pull, específicamente un cetén-S,S-acetal. 
Los cetenes son sistemas push-pull de gran importancia como compuestos de partida para la síntesis de estructuras heterocíclicas potencialmente bioactivas, por lo que es de gran valor la posibilidad de poder disponer de nuevas moléculas de este tipo debido al incremento de la probabilidad de síntesis de un mayor número de moléculas biológicamente activas.
Por supuesto que estos cetenes deben tener una estructura peculiar. En la bibliografía consultada se plantea que se conocen cuales son los grupos funcionales o agrupaciones de átomos con mayor incidencia en la efectividad biológica de un compuesto químico dado (1). Se ha comprobado que la mayoría de los compuestos heterocíclicos que contienen N, S y O, entre otros, confieren a los compuestos propiedades biológicas en un amplio rango de acción (1).
Teniendo en cuenta estos aspectos, esta investigación partió del siguiente problema:
Necesidad de disponer de nuevos cetenes que sirvan como compuestos de partida para la síntesis de estructuras heterocíclicas potencialmente bioactivas. 
Por lo tanto las acciones investigativas se dirigieron a sintetizar productos ceténicos con las características estructurales que fueron mencionadas anteriormente. De esta manera el objetivo de la investigación se concentró en:
La obtención de estructuras ceténicas derivadas de la N-(fur-2-il-metil)-2-ciano--3,3-bis(metiltio)-acrilamida que sirvan de base para la síntesis de sistemas heterocíclicos potencialmente bioactivos. 
El trabajo se desarrolló sobre la base de la hipótesis de que los grupos alquilmercaptos del cetén-S,S-acetal antes referido pueden ser sustituidos por agrupaciones atómicas que contengan N y S por lo que se incrementaría la posibilidad de poder disponer de un mayor número de cetenes diversos que sirvan como compuestos de partida para la síntesis de sistemas heterocíclicos potencialmente bioactivos. 
Los resultados obtenidos confirman la validez de la hipótesis ya que se sintetizaron cuatro nuevos compuestos ceténicos derivados de la N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3,3-bis(metiltio)-acrilamida que pueden servir como materia prima inicial para la obtención de estructuras heterocíclicas con posibles propiedades biológicas.
Desde este punto de vista este trabajo reviste especial importancia ya que sienta las bases para ulteriores trabajos de síntesis de mayor amplitud, dirigidos fundamentalmente a la obtención de nuevas estructuras piridínicas mediante la vía push-pull.

1. SÍNTESIS DE COMPUESTOS PUSH-PULL.
El primer reporte sobre la síntesis de sistemas push-pull fue realizado en 1962 por Gompper. Este investigador alemán sintetizó los sistemas push-pull a partir de la utilización de ditiolatos formados mediante la reacción en medio básico de compuestos CH-ácidos con disulfuro de carbono según se muestra en el siguiente esquema de reacción:


Desde ese momento se ha incrementado el éxito y la aceptación de esta vía sintética debido a los elevados rendimientos y adecuado grado de pureza de los compuestos obtenidos (1).

1.1. Características de los sistemas push-pull.
1.1.1. Características generales de los sistemas push-pull.
En los compuestos push-pull se presenta con mucha facilidad el fenómeno de la isomerización debido a que la barrera de energía potencial para la que se produce rotación es aproximadamente 40 kJ/mol, y está en el orden de la barrera de energía potencial de los alcanos (5-30 kJ/mol). Esto indica que el doble enlace tiene características de un simple enlace, o sea, que la molécula existe en forma de dos híbridos de resonancia que contribuyen a una misma estructura.

Fig. 1. Estructuras resonantes de los sistemas push-pull

La forma b es muy estable debido a la deslocalización del doble enlace y las cargas positiva y negativa. La carga positiva se estabiliza por la acción de los grupos electrodonores y la negativa por la acción de los grupos electroaceptores, esto trae como consecuencia un efecto compensatorio en ambos casos.
Los sistemas push-pull se caracterizan por una alta reactividad frente a nucléofilos, debido a la elevada polarización que el efecto combinado de los grupos electrodonores y electroaceptores sustituyentes del doble enlace ejercen sobre el mismo. Esta característica es muy evidente en los alquenos y azalquenos push-pull. 


1.1.2. Principales tipos de sistemas push-pull.

Se debe señalar que los grupos electrodonores (D) tienen que estar en el mismo átomo de carbono, al igual que los grupos electroaceptores (A). En este trabajo se incursiona en la obtención de estructuras del tipo 1 (alquenos push-pull).

1.2. Procedimientos sintéticos más importantes para la obtención de sistemas push-pull.
Caso 1: Reacción de CH-ácidos con bases, CS2 y RX.
Este caso fue visto en el mecanismo general de obtención de sistemas push-pull. Los tipos de alquenos push-pull que se obtienen por esta vía son los denominados cetenes-S,S-acetales:


Caso 2: Reacción de alquenos push-pull con aminas.
Cuando se pone a reaccionar el cetén-S,S-acetal con 1 mol de amina se obtiene una estructura del tipo: 


Para 2 mol de amina la estructura obtenida tiene la forma:


Caso 3: Reacción de CH-ácidos con fenilisotiocianatos y RX.
En este caso se obtienen estructuras del siguiente tipo:


El procedimiento sintético que se utilizó en este trabajo es el caso 2, o sea, a partir de un cetén-S,S-acetal se obtuvieron cuatro nuevas estructuras ceténicas: dos del tipo N,S y dos del tipo N,N.

1.3. Importancia sintética de los sistemas push-pull.
Mediante el ataque nucleofílico a compuestos push-pull pueden obtenerse diversos tipos de estructuras heterocíclicas de altas potencialidades bioactivas. Esto proporciona grandes ventajas desde el punto de vista sintético pues las reacciones ocurren, por lo general en solo paso de síntesis. Los sistemas push-pull constituyen, por lo tanto, materias primas ideales para síntesis de compuestos con actividad biológica y en la bibliografía especializada aparecen reportados muchos trabajos al respecto (1-7, 13, 14)

2. ANTECEDENTES.
2.1. Algunos antecedentes de la síntesis de compuestos push-pull.
Dieter (2) ha presentado en forma detallada varios métodos de obtención de alquenos push-pull a partir de CH-ácidos, utilizando, para el caso de las cetonas el KOH, hidruro de sodio y t-amilato de sodio como base para la formación de los ditiolatos que posteriormente reaccionan con el haluro de alquilo.

Esquema de reacción No. 1

Rudorf (3) realizó algunos trabajos donde concluyó que en los acilacetonitrilos la formación de sistemas push-pull del tipo 2 está favorecida cuando se utiliza el sistema hidruro de sodio-dimetilsulfóxido en condiciones anhidras según:

Esquema de reacción No. 2

Mediante el empleo de este procedimiento, Rudorf (3) logró aislar el 2-(fur-2-oil)-3,3-bis(metiltio) acrilonitrilo utilizando una atmósfera inerte y tiempos de reacción de cuatro horas. Este compuesto posee las características estructurales anteriormente mencionadas para los sistemas push-pull que presentan una acción combinada de grupos electrodonores y electroaceptores sobre un doble enlace, lo que genera un alto nivel de polaridad en la molécula:


Esta tipología estructural es la que ha permitido utilizar esta sustancia en reacciones de sustitución nucleofílica frente a CH-ácidos y N-nucleófilos que han conducido, en su mayoría, a la obtención de heterociclos y donde este cetén-S,S-acetal aporta tres eslabones al ciclo formado. En la literatura consultada se han observado muchos reportes sobre la síntesis de cetenes-S,S-acetales mediante la utilización de la vía push-pull con muy buenos resultados. Se destacan los trabajos de Gunderman y Gompper (4, 5) con ésteres del ácido malónico; Dittmer y Soderbäck (6, 7) trabajaron con malononitrilo; el mismo artículo de Soderbäck reporta trabajos con la cianacetamida; Sandström (8), Neuenschwander (9) y el propio Gompper (10) utilizaron otros compuestos con grupos metilenos activos logrando excelentes resultados. Kristen y Peseke (11) han sumarizado los métodos de obtención de sistemas push-pull de mayor complejidad clasificándolos en cuatro tipos fundamentales:


Nápoles (13) obtuvo en 25 horas el compuesto push-pull 3 con propiedades insecticidas a partir de la N-bis[(metiltio) metilen] cianacetahidracina mediante el esquema de reacción No. 3 

Esquema de reacción No. 3

Almeida (13) realizó un amplio trabajo de funcionalización sintética del furoilacetonitrilo efectuando modificaciones importantes a la técnica propuesta por Rudorf (3) para la obtención de cetenes-S,S-acetales, utilizando dimetilformamida en vez de dimetilsulfóxido y el hidróxido de sodio en lugar del hidruro de sodio, logrando reducir el tiempo de reacción a sólo 90 minutos con rendimientos brutos del 76 %.

Esquema de reacción No.4

Este investigador cubano utilizó este mismo procedimiento pero empleando cloroformiato de etilo en lugar del agente alquilante para obtener 1,3-ditietanos push-pull, logrando rendimientos similares a los del autor alemán (54 %) pero con las ventajas de utilizar reactivos de menor costo y lograr, nuevamente, una notable reducción del tiempo de reacción a 90 minutos en comparación con las 12 horas reportadas por Rudorf (3)

Esquema de reacción No.5

Almeida (13) también trabajó en la obtención de cetenes-N,S-acetales y cetenes-N,N-acetales derivados del cetén-S,S-acetal del furoilacetonitrilo. Bartrolí (1) sintetizó el cetén-S,S-acetal 2 con propiedades fungicidas por reacción de la N-(fur-2-il-metil) cianacetamida con el disulfuro de carbono y el yoduro de metilo en presencia de etóxido de sodio o el hidróxido de sodio durante 12 horas, como se muestra en el esquema de reacción No. 6.

2
Esquema de reacción No. 6 

El compuesto 2 se toma como punto de partida en este trabajo para sintetizar cetenes-N,S-acetales y cetenes-N,N-acetales.

3.1. Síntesis de cetenes-N,S-acetales derivados de cetenes-S,S-acetales. Antecedentes.
En la literatura especializada se plantea que las reacciones de los cetenes-S,S-acetales con los N-nucleófilos se encuentran entre las más importantes y estudiadas (1,10, 11,14) Estas reacciones pueden transcurrir en solo paso de síntesis por medio de un mecanismo de adición-eliminación con formación de un intermediario tetraédrico no aislable, a partir del cual por eliminación de uno de los grupos electrodonores, se forma el nuevo alqueno push-pull dado el carácter regenerativo de estos sistemas. El siguiente esquema de reacción muestra el mecanismo mencionado.

Esquema de reacción No. 7

Reacciones de este tipo utilizando aminas como N-nucleófilos han sido reportadas por varios investigadores (13,14) según el esquema de reacción No. 8.

Esquema de reacción No. 8

Rudorf (3) reporta la síntesis de cetenes-N,S-acetales mediante la reacción del N-(fur-2-oil)-3,3-bis(metiltio) acrilonitrilo con aminobencenos sustituidos.
Almeida (13) obtuvo el compuesto 15 a través de la reacción del N-(fur-2-oil)-3,3-bis(metiltio) acrilonitrilo con la p-toluidina como N-nucleófilo en medio alcohólico en relación molar 1:1, según se muestra en el esquema de reacción No. 9.

Esquema de reacción No. 9

Bartrolí (1) sintetizó varios cetenes-N,S-acetales a partir de la reacción de 1 con amoniaco y aminas primarias alifáticas y aromáticas, tal como se muestra en el esquema de reacción No. 10.

Esquema de reacción No. 10

Tomando en consideración los resultados obtenidos por Bartrolí (1) en las reacciones de la N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3,3-bis(metiltio) acrilamida con los N-nucleófilos antes referidos, se decidió realizar en este trabajo las reacciones de este cetén-S,S-acetal con la bencenosulfonamina y la p-sulfonaminatolueno no reportadas en la literatura, con el propósito de obtener los cetenes-N,S-acetales que en posteriores trabajos de investigación pudieran utilizarse como eslabones reactivos en la síntesis de heterociclos.

Resultados obtenidos.
Las reacciones se desarrollaron en medio etanólico en relación molar 1:1 con un tiempo de reflujo de 8 horas.

20
Esquema de reacción No. 11: Caso A-1:1

Para el compuesto 20, obtenido en el caso A-1:1 los cromatogramas de capa delgada indicaron la presencia de una sustancia homogénea pura a las 3,5 horas de reacción. La aplicación de la cromatografía de capa delgada en el caso B-1:1 arrojó la presencia de sustancias homogéneas puras a las seis (6) horas después de iniciada la reacción, lo que revela que esta reacción es más lenta que la del caso A-1:1. Los rendimientos obtenidos fueron 36.64 % para el compuesto 20 y 30.06 % para el compuesto 21. Como puede apreciarse estos rendimientos son bajos, no obstante haberse extendido los tiempos de calentamiento y reflujo. Resultados como estos fueron obtenidos por Bartrolí (1) al utilizar, igual que en este trabajo, cantidades equimolares del N-nucleófilo para la obtención de los cetenes-N,S-acetales. Esta investigadora pudo incrementar los rendimientos hasta el 60 % duplicando la cantidad del N-nucleófilo.
En relación con la configuración espacial de esta molécula se realizó una revisión bibliográfica (1,14) encontrándose que de acuerdo con el mecanismo de reacción 100 las moléculas de los productos obtenidos pueden presentarse en las formas siguientes:


Algunos investigadores han planteado que la forma E-s-cis es la más favorecida debido a la formación de un enlace por puente de hidrógeno entre los grupos NH y CO presentes en la estructura. Esto puede ser comprobado mediante la realización de un espectrograma IR (CCl4) donde se verifique que las bandas de los grupos NH y CO con enlace por puente de hidrógeno no experimentan ningún corrimiento con el aumento de la dilución lo que ratificaría la quelación intramolecular.

3.2. Síntesis de cetenes-N,N-acetales derivados de cetenes-S,S-acetales. Antecedentes.
Algunos investigadores plantean que la sustitución nucleofílica de los 2 grupos electrodonores en los cetenes-S,S-acetales es un proceso poco probable que requiere de condiciones más drásticas que las empleadas en la monosustitución. La explicación de este fenómeno se ha planteado como una consecuencia del mayor efecto push del grupo amino en comparación con el que ejerce el grupo alquiltio, lo que provoca un mayor carácter electrofílico de los átomos de carbono unidos a grupos electrodonores, disminuyendo la reactividad de estos frente a los agentes nucleofílicos. La obtención de cetenes-N,N-acetales en un solo paso de reacción por sustitución directa de los dos grupos electrodonores en los cetenes-S,S-acetales puede realizarse según el esquema de reacción No. 12.


Esquema de reacción No. 12

Almeida (14) y Bartrolí (1) demostraron lo ventajoso que resulta la síntesis de cetenes-N,N-acetales partiendo del cetén-S,S-acetal, reduciendo los tiempos de reflujo al intervalo 30 min.-2 horas. Ambos investigadores coinciden en que este comportamiento reactivo se debe a una marcada deficiencia de electrones en el átomo de carbono unido a los grupos electrodonores lo que facilita la sustitución del otro grupo alquilmercapto.
A partir de aquí Almeida (13, 14) obtuvo el compuesto 41 según el esquema de reacción No. 13.

Esquema de reacción No. 13

Por su parte Bartrolí (1) que trabajó con cetenes-S,S-acetales derivados de la cianacetamida, observó lo siguiente:


Esta autora cubana realizó la transformación en un tiempo total de 30 minutos y plantea que el comportamiento reactivo puede inferirse de los datos espectrocópicos IR donde la banda del cetén-N,S-acetal aparece a valores muy bajos de frecuencia con relación a la del cetén-S,S-acetal (30-40 cm-1 hacia frecuencias menores) debido a la formación de puentes de hidrógeno intramoleculares, lo que debe provocar un incremento en el efecto pull, tal como se explicó anteriormente, provocando así una mayor reactividad del carbono deficiente de electrones ante el ataque nucleofílico de otra molécula de amina. A partir de los resultados obtenidos por Bartrolí, se efectuaron las reacciones de la N-(fur-2-il)-2-ciano-3,3-bis(metiltio)acrilamida con los N-nucleófilos bencenosulfonamina y p-sulfonaminatolueno en una relación molar 1:2.

Resultados obtenidos.
En los siguientes esquemas de reacción se muestran la reacciones que se llevaron a cabo. 

Esquema de reacción No. 14

La presencia del compuesto 22 puro, obtenido en el caso A-1:2 se comprobó en un cromatograma de capa delgada corrido a las 19 horas de reflujo y calentamiento, mientras que para el compuesto 23 (caso B-1:2) la presencia en estado puro se corroboró a las 26 horas de reacción. Una característica de estas reacciones es que quedó materia prima sin reaccionar, lo que se puede atribuir a que la cantidad de empleada de N-nucleófilo fue insuficiente. Los rendimientos en ambos casos fueron más bajos que los obtenidos en A-1:1 y B-1:2, y están en el orden del 28.6 % y 25 % respectivamente.

4. Parte experimental.
4.1. Materiales y métodos.
La N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3,3-bis(metiltio)acrilamida fue obtenida a partir de la furoilcianacetamida según reporta Bartrolí (1). Los reactivos utilizados como N-nucleófilos fueron la bencenosulfonamina y la p-sulfonaminatolueno. El curso de las reacciones fue monitoreado por cromatografía de capa delgada en cromatofolios (Al) de gel de sílice 60 F254. El revelado de las placas se efectuó con vapores de yodo. La precaracterización espectroscópica fue inferida a partir de los trabajos realizados por Bartrolí (1) y Almeida (13, 14) y los datos reportados en la bibliografía especializada. Las temperaturas de fusión de los compuestos obtenidos se determinaron según el método del tubo Thiel.

4.2. Técnica B propuesta por Bartrolí (1) para la obtención de la N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3,3-bis(metiltio)acrilamida, que se utilizó en este trabajo como compuesto de partida.


Se disuelven 0.01 mol de 1 en 10 mL de C2H5OH y se añaden 0.02 mol de NaOH disueltos en 10 mL de H2O y 10 mL de C2H5OH, se añaden entonces 2.7 mL de CS2 y 0.02 mol del agente alquilante, se agita la mezcla durante 4 horas y se deja en reposo con enfriamiento toda la noche. El sólido formado se filtra, se lava y recristaliza de C2H5OH.

4.3. Síntesis de cetenes-N,S-acetales derivados de 2.
Se disuelven 1mol de 2 en 10 mL de C2H5OH y se añade una cantidad equimolar del N-nucleófilo y, se completa la disolución. La mezcla reaccionante es reflujada durante 8 horas. El sólido formado se filtra, se lava con H2O y recristaliza de C2H5OH.
Caso A-1:1
N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3-metiltio-3-(bencenosulfonamin) acrilamida.


Cristales de color blanco, Tf=80-81 ºC
N-nucleófilo: Bencenosulfonamina.


Precaracterización espectroscópica.
IR (KBr): NH 3360(m); CN 2160(aguda); CO 1625(f); C=C 1530(f)
RMN-1H (DMSO-d6): 7.83 (NH); protones furánicos: 7.53(H-C5,m,lp); 6.18(H-C3,m,lp); 6.36(H-C4,m,lp); 4.28(2H,d,CH2NH); 2.55(3H,s,CH3S);protones bencénicos: 7.34(5H,s)
RMN-13C(CDCl3): 175.52 (CO); 172.67 (C3 doble enlace unido al SCH3); 82.67 (C doble enlace unido al CN); 119.47 (CN); 20.69 (SCH3); átomos de carbono bencénicos: 163.082(C1); 129.308; 128.518; 127.950(CØ)
Caso B-1:1
N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3-metiltio-3-(parasulfonaminatoluen) acrilamida


Sólido cristalino de color blanco amarillo, Tf=83-84 ºC
N-nucleófilo: p-sulfonaminatolueno.

Precaracterización espectroscópica.
IR (KBr): NH 3360(m); CN 2160(aguda); CO 1625(f); C=C 1530(f)
RMN-1H (DMSO-d6): 7.83 (NH); protones furánicos: 7.53(H-C5,m,lp); 6.18(H-C3,m,lp); 6.36(H-C4,m,lp); 4.28(2H,d,CH2NH); 2.55(3H,s,CH3S);protones bencénicos: 7.34(5H,s); protones bencénicos: 7.24(m,4H-C2,3)
RMN-13C(CDCl3): 175.52 (CO); 172.67 (C3 doble enlace unido al SCH3); 82.67 (C doble enlace unido al CN); 119.47 (CN); 20.69 (SCH3); átomos de carbono bencénicos: 134.79(C1); 128.13(C2); 130.12(C3); 137.82(C4); 17.63(ArCH3)

4.4. Síntesis de cetenes-N,N-acetales derivados de 2.
Se disuelven 1mol de 2 en 10 mL de etanol y se agregan 2 mol del N-nucleófilo de modo que la relación molar sea 1:2. Se agita la mezcla hasta la completa disolución. El sistema reaccionante es sometido a reflujo durante 8 horas. El sólido formándose filtra, se lava con agua y recristaliza de etanol.

Caso A-1:2.
N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3,3-bis(bencenosulfonamin) acrilamida

Cristales de color amarillo tenue, Tf= 125-26 ºC.
N-nucleófilo: Bencenosulfonamina.


Precaracterización espectroscópica.
IR (KBr): NH 3360(m); CN 2160(aguda); CO 1625(f); C=C 1530(f)
RMN-1H (DMSO-d6): 7.83 (NH); protones furánicos: 7.53(H-C5,m,lp); 6.18(H-C3,m,lp); 6.36(H-C4,m,lp); 4.28(2H,d,CH2NH); protones bencénicos: 7.34(5H,s)
RMN-13C(CDCl3): 175.52 (CO); 172.67 (C3 doble enlace unido al SCH3); 82.67 (C doble enlace unido al CN); 119.47 (CN); átomos de carbono bencénicos: 163.082(C1); 129.308; 128.518; 127.950(CØ)
Caso B-1:2
N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3,3-bis(parasulfonaminatoluen) acrilamida


Cristales de color amarillo pardusco, Tf= 130-31 ºC
N-nucleófilo: p-sulfonaminatolueno


Precaracterización espectroscópica.
IR (KBr): NH 3360(m); CN 2160(aguda); CO 1625(f); C=C 1530(f)
RMN-1H (DMSO-d6): 7.83 (NH); protones furánicos: 7.53(H-C5,m,lp); 6.18(H-C3,m,lp); 6.36(H-C4,m,lp); 4.28(2H,d,CH2NH); protones bencénicos: 7.34(5H,s); protones bencénicos: 7.24(m,4H-C2,3)
RMN-13C(CDCl3): 175.52 (CO); 172.67 (C3 doble enlace unido al SCH3); 82.67 (C doble enlace unido al CN); 119.47 (CN); átomos de carbono bencénicos: 134.79(C1); 128.13(C2); 130.12(C3); 137.82(C4); 17.63(ArCH3)

5. CONCLUSIONES
§ Se obtuvieron dos cetenes-N,S-acetales y dos cetenes-N,N-acetales no reportados en la literatura especializada, a partir del cetén-S,S-acetal N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3,3-bis(metiltio) acrilamida.
§ La síntesis de los cetenes-N,S-acetales y cetenes-N,N-acetales a partir del compuesto antes mencionado, según relaciones molares 1:1 y 1:2 conduce a la obtención de bajos rendimientos de los productos.

6. RECOMENDACIONES
§ Realizar un trabajo de optimización sintética de los cuatro cetenes-N,S-acetales y –N,N-acetales que fueron obtenidos a partir de la N-(fur-2-il-metil)-2-ciano-3,3-bis(metiltio) acrilamida en función de disminuir los tiempos de reacción e incrementar los rendimientos.
§ Comprobar mediante los registros espectroscópicos correspondientes las precaracterizaciones espectroscópicas en IR, RMN-1H y RMN-13C.
§ Diversificar los cetenes-N,S-acetales y cetenes-N,N-acetales mediante el empleo de otros nucleófilos, cuyas reacciones conduzcan a nuevas estructuras ceténicas no reportadas en la bibliografía.
§ Continuar el trabajo de síntesis hasta obtener heterociclos potencialmente bioactivos.

7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Bartrolí, R. Tesis de doctorado. UCLV. 1985.
2. Dieter, K. Tetrahedron. V-42, N-12, p.3029, 1986.
3. Rudorf, W. D. Sulfur Reports, V-11, N-1, p. 51, 1991.
4. Gunderman, K. Chem. Ber. 95, 2076, 1962.
5. Gompper, R. Ang. Chem. 74, 251. 1962.
6. Dittmer, D. J. Org. Chem. 29, 497, 1964.
7. Soderbäck, E. Acta Chem. Scand. 17, 362, 1963.
8. Sandström, J. Acta Chem. Scand. 24, 1192, 1970.
9. Neuenschwander, M. Chimia 25, 334, 1971
10. Gompper, R. Tetrahedron, 32, 629,1976.
11. Kristen, H.; Peseke, K. Wiss Zeit. W. Pieck Universität Rostock. 25-Jahr. Heft-10, 1123, 1976.
12. Peseke, K.; Quinocés, J.; Nápoles, M. Patente alemana 272838, 1989.CA, V-113, 5727d, 1990.
13. Almeida, M. Tesis de doctorado. UCLV. 1994.
14. Almeida, M (et al). Funcionalización sintética del furoilacetonitrilo mediante la novedosa vía push-pull. UCLV. 2001.

AUTOR:
José Ángel Morales León. Licenciado en Química. Profesor Asistente de Bioquímica. Investigador Asistente. Facultad de Ciencias Médicas de Granma. Manzanillo. Cuba. e-mail: jangel@golfo.grm.sld.cu




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