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Algunas consideraciones sobre la Diabetes Mellitus y el uso de plantas medicinales

Resumen: La Diabetes Mellitus es la enfermedad endocrino metabolica mas frecuente, hoy en Cuba segun el registro de dispensarizacion se reportan mas de 200000 casos.

El estudio del entorno competitivo de productos antidiabeticos a partir de plantas tiene una gran importancia en la identificacion de nichos sin proteccion en este sector de ahi que se analice el uso de plantas en dicha afeccion.

Publicación enviada por Lic. Lourdes García Bacallao




 


RESUMEN
La Diabetes Mellitus es la enfermedad endocrino metabólica más frecuente, hoy en Cuba según el registro de dispensarización se reportan más de 200000 casos.

El estudio del entorno competitivo de productos antidiabéticos a partir de plantas tiene una gran importancia en la identificación de nichos sin protección en este sector de ahí que se analice el uso de plantas en dicha afección.

La tendencia en la presentación de solicitudes de patentes en esta temática se ha caracterizado por un ritmo de innovación ascendente, posiblemente esto se deba a la gran demanda que existe de fármacos antidiabéticos por el aumento en el numero de personas afectadas con esta enfermedad. Esto asegura un potencial mercado a los productos farmacéuticos más efectivos en el tratamiento de la diabetes.

Palabras Claves: diabetes mellitus, plantas medicinales, hipoglicemia, hiperglicemia, hipoglicemiantes.

INTRODUCCIÓN
Hoy día la Diabetes Mellitus es la más frecuente de las enfermedades metabólicas que afectan a la humanidad. La Federación Internacional de diabetes (www.idf.org) calcula que hay mas de 190 millones de personas en el mundo con diabetes y se espera que esta cifra aumentara para alcanzar los 330 millones para el año 2025,debido en gran medida al crecimiento de la población, el envejecimiento, la urbanización y la vida sedentaria. Las cifras mas recientes de la OMS indican que cada año 3,2 millones de muertes en todo el mundo son atribuibles a la diabetes, es decir 6 muertes por minuto. En Cuba según el registro de dispensarización, se reporta más de 200000 casos. (1,2)

En los últimos años la Medicina Tradicional y Popular ha retomado un lugar cimero en las investigaciones científicas debido a la falta de fármacos y la necesidad de nuevos medicamentos sobre todo en países del Tercer Mundo. La población cubana ha usado empíricamente numerosas plantas en el tratamiento de muchos de sus padecimientos, en la actualidad, una de cada cuatro personas alrededor del mundo utiliza la medicina natural en la prevención y tratamiento de enfermedades. Por ello, en nuestro país, a fines de 1986 quedó definido el Programa Nacional de Medicina Tradicional, con el objetivo de proteger la salud pública mediante la comprobación de la inocuidad y eficacia de las plantas medicinales de utilización popular, obteniéndose nuevos productos farmacéuticos como alternativas terapéuticas, los cuales garantizan la conservación del patrimonio cultural de la nación. (3)

Entre las tendencias de investigación de los productos antidiabéticos se encuentra elaborar medicamentos mas eficaces y manuables para el diabético, reduciéndose al mínimo las molestias causadas por las inyecciones de insulina y los efectos indeseados de otros hipoglicemiantes.(4) 

A pesar de que un sustituto botánico activo por vía oral parece poco probable, nuevas moléculas con propiedades hipoglicemiantes encontradas en el reino vegetal constituyen posibilidades reales debido a que estos principios activos no solo son efectivos en el control de la glucosa, sino que parecen ser más seguros, económicos lo cual le confiere ventajas sobre los productos encontrados en el mercado.

DESARROLLO
La Diabetes Mellitus constituye un conjunto de trastornos metabólicos en los cuales la utilización de la glucosa está alterada y se produce hiperglicemia. En el origen de esta utilización insuficiente se encuentra una respuesta nula o deficiente de secreción de insulina. También es muy frecuente la alteración del metabolismo graso y proteico. Se reconocen 4 tipos principales de Diabetes Mellitus (DM): TIPO1, TIPO2, GESTACIONAL, y una clase de otros tipos específicos. Términos como DM tipo mody, insulinodependiente, no insulinodependiente han sido eliminados. (5)

Los aspectos de la liberación y acción de la insulina tienen importancia en las teorías patogénicas de cada tipo de diabetes. La homeostasis normal de la glucosa esta estrechamente relacionada por tres procesos interrelacionados: la síntesis de glucosa en el hígado, la captación y utilización de la misma por los tejidos periféricos (en particular el músculo) y la secreción de insulina.(6) 

DIABETES MELLITUS TIPO I
El 5-10% de todos los casos pertenecen a la Diabetes Mellitus Tipo I. Se estima que la incidencia de este tipo de diabetes podría estar cerca del 40% en el año 2010; y todavía no se ha identificado un agente sustancialmente capaz de prevenir este tipo de enfermedad.(7,8,9)

Esta forma de diabetes se debe a una carencia profunda de insulina en término absoluto por reducción de la masa de las células β (10). Tres mecanismos interrelacionados son responsables de que las células de los islotes se destruyan: la susceptibilidad genética, la autoinmunidad y una agresión ambiental.

Se piensa que una susceptibilidad genética a la alteración de la regulación inmunitaria, ligada a alelos específicos de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA-D) (11,12) predisponen a ciertos individuos al desarrollo de autoinmunidad frente a los antígenos de las células β de los islotes. Dicha autoinmunidad se desarrolla espontáneamente o, lo que es más probable, es desencadenada por un agente ambiental (virus, producto químico, toxinas, o componentes de la dieta) y causa una insulitis aguda con lesión de las células β. A ello sigue una reacción autoinmunitaria contra los antígenos de las células β que lesiona aún más éstas. Por último, cuando la destrucción celular es casi completa, se manifiesta la diabetes mellitus. (13)

Los marcadores en la circulación de esta destrucción son los autoanticuerpos a la insulina, las células de los islotes, la descarboxilasa ácida glutámica y diversas fosfatasas tirosinas. Uno o más de estos autoanticuerpos están presentes en el 85 al 90 % de los pacientes con diagnóstico reciente de DM tipo 1.La velocidad de destrucción de las células beta es variable, usualmente es rápida en niños y más lenta en adultos.

Un pequeño grupo de DM I que no tiene una base autoinmune es clasificado como DM I idiopática, que presenta un alto componente hereditario sin evidencia de proceso inmunológico o relación con el HLA. (14,15)

DIABETES MELLITUS TIPO II 
La Diabetes Tipo II es la más común, a ella pertenece del 90-95% de todos los pacientes con diabetes. Alrededor del 10 % de la población mayor de 70 años padece de esta enfermedad.

Es un trastorno heterogéneo caracterizado por cierto grado de resistencia a la insulina y a la secreción de la misma por las células beta. Las causas subyacentes son factores genéticos en gran medida desconocidos y los efectos del estilo de vida occidental (obesidad y sobrealimentación). También se da una relación inversa entre la prevalencia de la DM tipo II y un nivel elevado de actividad física. (16)

Existen dos trastornos metabólicos que caracterizan a la DM tipo II: 1) la alteración de la secreción de insulina, que es insuficiente en relación con la carga de glucosa, y 2) la incapacidad de los tejidos periféricos para responder a la insulina (resistencia insulínica). La mayoría de los pacientes con diabetes manifiesta muestran los dos trastornos. 

El tratamiento de este tipo es complicado por algunos factores inherentes al proceso de enfermedad, típicamente, resistencia a la insulina, déficit de secreción de insulina, reducción de la utilización de glucosa mediada por insulina. (17,18)

La obesidad, la HTA y la dislipemia caracterizada por una hipertrigliceridemia (TG) con bajo HDL colesterol, son factores concomitantes comunes de la DM tipo II. El trastorno es progresivo después del desarrollo de hiperglicemia en ayunas y el inicio de la deficiencia de insulina; del 30 al 40 % de los pacientes finalmente requieren insulina para controlar la glucemia. Se presenta cierta incidencia de DM tipo II en pacientes jóvenes, junto con % crecientes de obesidad, existen informes de que la nutrición fetal e infantil anormal así como el bajo peso en el momento del nacimiento están asociados con el desarrollo de DM tipo II en la edad adulta. (14,15)

DIABETES MELLITUS GESTACIONAL 
Se refiere a la intolerancia a la glucosa que se detecta por primera vez en el embarazo. La hiperglicemia es un factor de riesgo tanto para la madre como para el feto. Se ha recomendado determinar la concentración de glucosa sanguínea en todas las mujeres embarazadas entre las 24 y 28 semanas de gestación. Las mujeres de alto riesgo incluyen obesidad marcada, DM en familiares de primer grado, antecedentes de intolerancia a la glucosa y macrosomía en embarazo anterior. Los riesgos clínicos de la DM gestacional incluyen: aumento de la frecuencia de preeclampsia, anormalidades congénitas, macrosomía e hipoglucemia posparto del feto. Las mujeres con DM gestacional tienen un riesgo del 17 al 63 % de desarrollar DM entre los 5 y 16 años posteriores al embarazo.(14,15)

COMPLICACIONES 
La morbilidad asociada a diabetes de larga evolución, ya sea de tipo I o II, se debe a complicaciones tales como microangiopatía (19), retinopatía (20), neuropatía (21) y nefropatía. (22) Estas complicaciones son consecuencia de los trastornos metabólicos, y en particular, de la hiperglicemia, debido a la glicosilación no enzimática y la hiperglicemia intracelular de algunos tejidos que no precisan insulina para el transporte de glucosa (nervios, cristalino, riñón y vasos sanguíneos) con alteración de los polioles. 

Por estas razones algunos expertos se dieron a la tarea de investigar hasta que punto debe ser regulada la glicemia para que tenga una influencia efectiva sobre la prevención de complicaciones en vasos y órganos, ofreciendo como resultado el estudio CTDC (Control de la Diabetes y sus Complicaciones) que para la Diabetes Tipo I y II los valores de glicemia se encuentren de ser posible, dentro del rango de normalidad. Normal es un valor de HbAlc (fracción más específica de hemoglobina glicosilada) debajo de 6,5% .Un valor normal, lleva a una efectiva prevención de retinopatías, nefropatías y neuropatías. También en relación a eventos macrovasculares, los datos de CTDC documentan un efecto claramente preventivo del manejo metabólico óptimo que incluye:-IMC: <25, TA: 130 / 80, HDL: >55 mg, LDL:<100 mg, TG:<140 mg. Debe evaluarse además, el fibrinógeno (>315) y la determinación anual de microalbuminuria (hasta 30 mg. / día) para establecer diagnóstico precoz de nefropatía diabética. (23-28)

TRATAMIENTO
Hipoglicemiantes orales 

Existen básicamente tres posibles frentes de acción de los antidiabéticos orales: la célula beta (sulfonilureas y meglitinidas), el borde en cepillo de la mucosa intestinal (inhibidores de alfa glicosidasa) y la célula blanco de insulina (hepatocitos, adipositos, células musculares). (26-30)

En la actualidad existen cinco clases de medicamentos antidiabéticos de administración oral, que son agrupados a su vez, de acuerdo con sus mecanismos de acción, en fármacos antihiperglicémicos (biguanidas, tiazolidinedionas, e inhibidores de alfa glucosidasa) y fármacos hipoglicemiantes (sulfonilureas y derivados de ácido benzónico). (26-30)

Las Sulfonilúreas han sido usados desde 1950 y se dividen en sulfonilúreas de primera generación (porque fueron usadas a mediados de los 60`s) y sulfonilúreas de segunda generación que fueron introducidas a mediados de los 80`s. Las de primera generación incluyen a la Tolbutamida, Acetohexamida, Tolazamida y Clorpropamida; y las de segunda generación a Glipizide, Gliburide y Glimepiride. (28) 

Las Sulfonilureas y Meglitinidinas actúan como secretagogos de insulina actuando sobre el receptor de la célula beta del páncreas, disminuyendo la concentración de glucosa en ayunas mediante la inhibición de la producción hepática de glucosa y también por un aumento de la captación de glucosa por los músculos. (28)

La Acarbosa es un inhibidor de la alfa glucosidasa, por lo que bloquea en forma competitiva los receptores en el intestino delgado y colon evitando la absorción de los hidratos de carbono.(26-30) 

Las Biguanidas, por ejemplo la Metformina inhibe la gluconeogénesis hepática y en menor grado la glucogenólisis y aumenta la sensibilidad a la insulina en el músculo. (29)

Las Tiazolidinedionas aumentan la sensibilidad a la insulina mediante el incremento de la expresión de los transportadores de glucosa, esta acción es mediada después de que los agentes se unan a nuevos receptores, el receptor activado por el proliferador del peroxisoma. (26-30) 

Una alternativa al tratamiento combinado con dos hipoglicemiantes orales es la combinación de uno solo más insulina NPH al acostarse. La dosis de insulina se ajusta según el nivel de glicemia en ayunas. (26-30) 

La Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos, FDA (Food and Drug Administration), aprobó el uso de Januvia™, una nueva medicina oral para controlar la Diabetes tipo II. El nombre genérico es Sitagliptin y es la primera de una nueva generación ó clase de Hipoglicemiantes Orales denominados DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase IV), que son inhibidores que trabajan reactivando la capacidad del propio organismo de reducir los niveles de glucosa en la sangre., ofreciendo muchas ventajas en comparación con los demás tipos de medicamentos orales que actualmente existen en el mercado, debido a que: Solo se requiere tomar una vez al día y reduce el nivel de glicemia únicamente cuando ésta se eleva, especialmente después de las comidas, por lo que reduce el riesgo de hipoglicemias y a diferencia de otros tipos de hipoglicemiantes orales, Januvia no se relaciona con aumento de peso ni retención de líquidos. (31)

Investigadores de la Universidad de Duke, Estados Unidos, han logrado sintetizar una molécula que tiene la capacidad de unirse al receptor de la insulina y activarlo, según han presentado en la reunión de la Sociedad Americana de Química, celebrada en San Diego. (18/4/2001) Esta molécula había sido descubierta en 1999 por un grupo de investigadores de los laboratorios Merck en un hongo africano, el Pseudomassaria. (32,33,34)

Los análisis de la molécula, llamada dimetilasterriquinona (DAQ), permitieron conocer que tiene un efecto que mimetiza la acción de la insulina. Se ha podido determinar que la molécula de DAQ entra en la célula e interacciona con la parte del receptor de la insulina situada en el interior celular. Esta interacción provoca una serie de cambios y señales que recuerdan a los genuinamente provocados por la insulina, lo que hace que la célula lance las señales adecuadas para que la glucosa entre dentro de ella, mimetizando así el efecto hipoglicemiante de la hormona. (32,33,34)

En los primeros experimentos, la incubación del DAQ con otros receptores celulares para evaluar posibles efectos no deseados, han dado resultados esperanzadores, ya que no parece presentar interacciones cruzadas con otros receptores diferentes al de la insulina. (32,33,34)

Al contrario que la insulina, la molécula de DAQ no tiene naturaleza proteica y no se ve alterada por el efecto de los ácidos del estómago y los jugos intestinales que degradan la insulina e impiden su administración oral, llevando a la inevitable administración subcutánea. Por tanto, este compuesto podría ser administrado por vía oral, si los estudios pertinentes en modelos animales así lo concluyen. Hasta el momento, los estudios realizados en líneas de ratones con diabetes, han permitido determinar que la administración oral de DAQ es capaz de compensar parcialmente las hiperglicemias inducidas experimentalmente. Estas características convierten al DAQ en un fármaco cuya administración podría ser una potencial píldora que sustituyera al actual pinchazo de insulina. (32,33,34)

Además, su mecanismo de acción dentro de la célula podría ser de interés para tratar aquellos pacientes con diabetes tipo 2 que tienen una resistencia a la insulina, es decir, en los que la insulina producida por el páncreas no es normalmente eficaz actuando sobre las células del organismo. (32,33,34)
Insulinoterapia. 

En el mundo, el uso de insulinas se divide en 26% insulina soluble (cristalina), 35% basal (lenta) y 39% pre mezclada. Pero grandes variaciones se ven entre los países, probablemente por muchos factores, como costumbres de prescripción, disponibilidad, estilos de vida, etc. (35-39)

La farmacocinética de la insulina está influenciada por diferentes causas, entre ellas: -tipo de insulina -dosis -concentración -volumen inyectado -flujo sanguíneo en el lugar de la inyección. Existen diferentes tipos de insulinas, entre ellas están: insulina de acción ultrarrápida (insulina lispro), de acción rápida (insulina corriente), de acción intermedia (Protamina Neutra Hagedorn (NPH) y lenta) y de acción prolongada (Protamina Zinc (PZI)).Además existe la insulina glargina, que tiene una absorción mucho más lenta y reproducible que la insulina NPH. (35-39)

Habitualmente se utiliza la insulinoterapia intensificada, en la cual se utilizan combinación de dos tipos de insulinas. Con este tipo de tratamiento se observó mejoría en la función retiniana, en la función renal disminuyendo la albuminuria y enlentecimiento en la caída del clearence de creatinina. El tratamiento intensivo de todos los pacientes con diabetes tipo I deberá simular los patrones normales de secreción de insulina .(35-39)

La insulina NPH, lenta, o ultralenta se utilizan para regular los niveles de glucosa durante la noche y entre las comidas. La insulina regular o la lispro administradas antes de las comidas modulan el aumento postprandial de la concentración de glucosa simulando la secreción de insulina postprandial en pacientes no diabéticos. La administración de NPH por la noche regula los niveles de glucosa en ayunas, compensando el aumento del nivel de glucosa matinal por el llamado fenómeno del amanecer, resultante de la gluconeogénesis hepática. (35-39)

Una complicación que suele presentarse son los episodios de hipoglicemia, se ha visto que con el tratamiento intensificado el paciente pierde la capacidad de percibir los síntomas colinérgicos y adrenérgicos permaneciendo solo los neuroglucopénicos de la hipoglicemia. (35-39) 

PLANTAS MEDICINALES USADAS EN EL CONTROL DE LA DIABETES MELLITUS
Desde los inicios de la civilización, el hombre se ha visto impulsado hacia la búsqueda de sustancias que le sirvan para combatir las enfermedades, ya sea como medio de curación de estas o como paliativo de síntomas y signos indeseables de muchas de ellas.(4)

Siempre ha sido la naturaleza la principal aliada del hombre y dentro de ella, sin duda alguna un papel preponderante ha sido desempeñado por el reino vegetal.

Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), más del 70 % de la población mundial tiene que recurrir a la medicina tradicional como única alternativa a su alcance, para resolver sus principales problemas de salud. Esto ha motivado la realización de estudios experimentales y clínicos encaminados a la validación científica de las propiedades medicinales que la población atribuye a las plantas.(4)

El estudio del entorno competitivo de productos antidiabéticos a partir de plantas tiene una gran importancia en la identificación de nichos sin protección en este sector. (4)

La tendencia en la presentación de solicitudes de patentes en esta temática se ha caracterizado por un ritmo de innovación ascendente, posiblemente esto se deba a la gran demanda que existe de fármacos antidiabéticos por el aumento en el número de personas afectadas con esta enfermedad. Esto asegura un potencial mercado a los productos farmacéuticos más efectivos en el tratamiento de la diabetes. (4)

Se han encontrado varios principios activos en las plantas con múltiples beneficios en la terapia de esta patología, entre ellos, la posibilidad de influir en el metabolismo de los carbohidratos a través de varios mecanismos; en la restauración de la integridad y la función de las células β de los islotes de Langerhans del páncreas; y en la actividad liberadora de insulina. También las propiedades antioxidantes de los metabolitos aislados de fuentes vegetales representan una alternativa promisoria para el desarrollo de nuevos fármacos. (4)

En la actualidad se han registrado en el mundo mas de 400 plantas que la medicina tradicional ha empleado en el tratamiento de la diabetes mellitus pero solamente un pequeño grupo de éstas ha recibido evaluación médica, farmacológica, ecotoxicológica y científica en general sobre su eficacia; identificándose en varias de ellas, diferentes componentes hipoglicémicos, como son: polisacáridos (US4801582, US4598069, JP7109285), inhibidores enzimáticos de α-amilasa (CA2059840, Jp2003095941, KR2003025200), de α-glucosidasa (JP2002316935, CN1338275, US2002041904), de lipasa (EP0815857) y de otras enzimas. (4)

También se destacan algunos extractos en los que no se especifica los principios activos que contienen, como es el caso de las patentes CN1245433 y CA2279261 en las que se describe la utilización del extracto de espéculas de pino. (4)

Otros principios activos importantes desde el punto de vista de su acción antidiabética y que fueron identificados en los documentos de patentes revisados, son heterociclos (CN1445220), péptidos (US5000953), análogos de insulina (RU2129435), alcaloides (W09609823), saponinas (KR9604024), flavonoides (CA2368215), glucósidos (CN1435203) y triterpenoides (EP1176149), cuyos efectos se abordan ampliamente en la literatura.( 4)

Debido al gran número de estudios etnobotánicos existentes, resulta difícil precisar la cantidad de especies medicinales usadas en el mundo, a la mayoría de estas plantas se les ha atribuido acción hipoglicemiante, pero estos planteamientos a menudo son anecdóticos, las que han sido evaluadas pudieran ser agrupadas en tres categorías. (40)

1. Plantas antidiabéticas a partir de las cuales se ha logrado caracterizar, parcial o totalmente un agente hipoglicemiante potencial (sin evaluación clínica). Las especies vegetales que caen dentro de este grupo son aproximadamente 200,algunas de ellas podemos citarlas:
Allium cepa L, Allium sativam L, Amanita phalloides y
Catharantus roseus 

2. Plantas cuyo efecto hipoglicemiante se ha podido demostrar en diferentes modelos de animales y/o hombre; pero cuyos principios activos no han sido purificados. De las mas de 200 plantas cuyo uso popular ha sido valido científicamente, solo aproximadamente el 10% se han efectuado investigaciones clínicas; y salvo contadas excepciones en las que se han realizado estudios crónicos, la mayoría de las plantas estudiadas se han evaluado en modelos experimentales agudos. 
Como por ejemplo : Adiantum capillus, Argyreia cuneata, Aspergilus níger Centaurea perrottetti, Lupinus termis Centaurea perrottetti y Tecoma stans L

3. Plantas que al evaluarse en diferentes animales de laboratorio no mostraron aspectos importantes. Estas plantas son una minoría y se pueden mencionar los casos de:
- Aerba scandons
- Urtica dioica L
- Cannabis sativa L
- Ajuga bracteosa
- Spondias dulcis
- Aenslaea latifolia
- Centaurea phyllocephala.

CONCLUSIONES
En la actualidad, la Diabetes Mellitus es la enfermedad endocrino metabólica más frecuente, hoy en Cuba según el registro de dispensarización se reportan más de doscientos mil casos. 

La tendencia en la presentación de solicitudes de patentes en esta temática se ha caracterizado por un ritmo de innovación ascendente. Esto se debe, probablemente, a la gran demanda que existe de fármacos antidiabéticos por el aumento en el número de personas afectadas con esta enfermedad. Esta demanda asegura un potencial mercado a productos farmacéuticos efectivos en el tratamiento de la diabetes y entre ellos encontramos con mucha fuerza los productos de origen vegetal.

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AUTORES
Lic. Lourdes García Bacallao 
Licenciada en Química
Profesora Auxiliar 
ICBP Victoria de Girón
Direccion Particular: calle 98 No 307 entre 3° A y 3 B Playa Cuidad Habana. 

Lic. Catherina Capote Guitian
Licenciada en Enfermería
Residente de Bioquímica Clínica.
ICBP Victoria de Girón
Direccion Particular: Ermita No 231 entre San Pedro y Pedro Perez Plaza Cuidad Habana.

Lic. Mayra Silvia Alvarez Corredera
Licenciada en Ciencias Farmaceuticas
Profesora Auxiliar Facultad de Ciencias Meicas Calixto García
Direccion Particular: Calle I No 260 entre 15 y 13 Plaza Cuidad de la Habana

Dr. Luis Vicente Garcia Gómez
Doctor en Medicina
Profesor Titular
Profesor Consultante
Profesor de Merito
ICBP Victoria de Girón
Dirección Particular calle 98 No 307 entre 3° A y 3 B Playa Cuidad Habana. 
Junio/2007



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