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Participación del ácido hialurónico en diversas patalogías

Resumen: Conocido hoy masivamente por estrategias publicitarias que lo recomiendan como “agente mágico” del rejuvenecimiento dérmico, el ácido hialurónico (AH) podría también desempeñar un papel clave en la reversión de la multirresistencia a drogas oncológicas. Investigadores de la Cátedra de Inmunología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, de la Universidad de Buenos Aires, y del CONICET hallaron efectos prometedores in vitro con líneas celulares leucémicas de ratones y humanas...

Publicación enviada por Mg. Amalia Beatriz Dellamea




 


Conocido hoy masivamente por estrategias publicitarias que lo recomiendan como “agente mágico” del rejuvenecimiento dérmico, el ácido hialurónico (AH) podría también desempeñar un papel clave en la reversión de la multirresistencia a drogas oncológicas. Investigadores de la Cátedra de Inmunología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, de la Universidad de Buenos Aires, y del CONICET hallaron efectos prometedores in vitro con líneas celulares leucémicas de ratones y humanas.

Por otra parte, el AH podría, además, ser de utilidad como biomarcador de diagnóstico y seguimiento en pacientes con enfermedades intersticiales del pulmón, patologías que representan un 15 % de las enfermedades respiratorias en la Argentina.

La primera parte de este informe está referida a la función del AH en la reversión de los mecanismos de resistencia a multidrogas en patologías tumorales linfoideas. La segunda parte estará destinada a su uso potencial como marcador en enfermedades intersticiales pulmonares.

Primera parte

Ácido Hialurónico
Podría ser clave para desarrollar drogas contra la leucemia

“Los pacientes que presentan una patología tumoral normalmente reciben un tratamiento continuado con un agente quimioterápico que, se supone, matará las células cancerosas. Ahora bien, es común que al principio esta estrategia funcione, pero que con el tiempo ya no resulte efectiva. En gran parte esto se debe a que las células tumorales generaron la expresión de una bomba de eflujo que hace que la droga quimioterápica ingrese en la célula, pero que sea expulsada por la bomba, y así la droga se vuelve inefectiva”, relata la doctora Silvia Hajos, profesora titular consulta de la Cátedra de Inmunología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyB) de la Universidad de Buenos Aires.

Este fenómeno se conoce como resistencia a multidrogas. Para estudiarlo los investigadores utilizaron líneas celulares en las que provocaron tal tipo de resistencia. “En nuestro laboratorio –explica Hajos-- trabajamos desde hace varios años con líneas celulares obtenidas a partir de una leucemia murina; inicialmente realizamos la caracterización fenotípica y luego analizamos la expresión de la molécula de adhesión CD44, relacionada con la agresividad tumoral. Por tratamiento con vincristina o doxorubicina obtuvimos líneas resistentes a estos agentes, y demostramos que tanto el tumor original como las líneas sensibles y las resistentes expresaban CD44 en su superficie”.

Sobre esta base estudiaron qué efectos biológicos se producen cuando la CD44 interactúa con su ligando AH. La finalidad era determinar en qué forma el AH modula el comportamiento celular y también analizar los mecanismos moleculares que contribuyen a la sobrevida de las células leucémicas.

Los investigadores de la Cátedra de Inmunología analizaron, en particular, los efectos que ciertos fragmentos de bajo peso molecular del ácido hialurónico –llamados fragmentos oligosacáridos (oAH)— generan en el crecimiento de las células tumorales leucémicas. “Hallamos que los oAH en las líneas celulares resistentes a multidrogas eran capaces de inhibir el crecimiento tumoral, que inducían la muerte celular programada (apoptosis) y que, además, podían revertir parcialmente el funcionamiento de las bombas de eflujo”, explica Hajos, quien es también investigadora superior del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET).

El equipo de investigadores centró la atención en las vías de señalización que participan en los procesos linfoides. “La vía de señalización de PI3K/Akt está involucrada en la resistencia a multidrogas en células tumorales linfoides. Los oAH podrían modular esta resistencia al inhibir esa vía, así como por el bloqueo de la actividad de la bombas de eflujo”, dice la investigadora.

El objetivo final de los estudios es proveer elementos para el diseño de nuevas drogas que reviertan los procesos de resistencia. Porque si bien existen en la actualidad drogas eficaces para contrarrestar el efecto de la bomba de eflujo, como la ciclosporina A (CsA), presentan altos niveles de toxicidad. “Los oAH, en cambio son inocuos. La idea es que se los utilice en combinación con agentes quimioterápicos”, propone la experta de la FFyB. Cuando los investigadores evaluaron el efecto de combinar oAH con un agente quimioterápico en el modelo in vitro, hallaron que con dosis mucho menores del agente se lograba inducir la muerte de esas líneas celulares.

Para concluir, Hajos señala que realizarán en el futuro ensayos in vivo, en ratones, con el fin de verificar si los resultados que obtuvieron en líneas celulares leucémicas se mantienen en el modelo animal.

Segunda parte

Ácido Hialurónico
Potencial biomarcador para diagnóstico y seguimiento de enfermedades respiratorias

Investigadores de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires, en colaboración con especialistas del Hospital de Rehabilitación Respiratoria “María Ferrer”, de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, estudian las potencialidades del ácido hialurónico (AH) como biomarcador, tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de pacientes con enfermedades intersticiales pulmonares.

Hasta el momento no se conocen muchos marcadores para diagnosticar y efectuar el pronóstico de las enfermedades instersticiales pulmonares, con lo que el diagnóstico se realiza, mayoritariamente, mediante tomografías computadas y biopsias. “Sería, entonces, de suma utilidad hallar marcadores que permitan diseñar técnicas menos invasivas para los pacientes”, señala la licenciada en Biología Glenda Ernst, quien pertenece al equipo de investigadores de la Cátedra de Inmunología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA). Junto con profesionales del Servicio de Endoscopía del Hospital “María Ferrer” analizan muestras de lavado broncoalveolar (LBA) y de suero de pacientes afectados por enfermedades respiratorias.

Las enfermedades intersticiales constituyen un conjunto de patologías inflamatorias del parénquima pulmonar, que representan un 15 % de las afecciones respiratorias en la Argentina (Ver Recuadro 1). La etiología de estas enfermedades es muy variada y en la actualidad se reconocen más de 150 causas diferentes, aunque solo es posible identificar el agente causal en aproximadamente el 35 % de los casos, como se señala reiteradamente en varios trabajos científicos disponibles en la literatura corriente sobre el tema.

El objetivo de los investigadores argentinos es determinar qué potencial exhibe el AH para actuar como biomarcador en el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes. “Los resultados preliminares sugieren un significativo aumento en los niveles de ácido hialurónico en el LBA de los pacientes afectados por enfermedades intersticiales, comparados con los controles. Además se encontró una correlación entre los niveles de AH y la cantidad total de células inflamatorias en el líquido del lavado broncoalveolar”, continúa Ernst, quien trabaja bajo la dirección de la doctora Silvia Hajos, profesora titular consulta de Inmunología e investigadora superior del CONICET. La doctora Hajos acaba de recibir el Premio al Desarrollo Emprendedor, otorgado por el Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires, por el “Kit para la detección de ácido hialurónico”.

Lo interesante del AH es su capacidad de actuar como inmunomodulador. Y aquí tendrá una especial importancia su tamaño. Así, por ejemplo, fisiológicamente el AH de alto peso molecular ejerce funciones homeostáticas y antiinflamatorias en el organismo. No será el caso de los fragmentos de bajo peso molecular, en cambio.

Los receptores de la inmunidad innata en el organismo son expertos en ´sensar´ patógenos y reconocer moléculas extrañas que puedan resultar una amenaza. “Los fragmentos de bajo peso de AH ponen en funcionamiento una especie de ´señal de alarma´ que activa el sistema inmune ante un proceso inflamatorio”, grafica Ernst. Las células que se encuentran en el LBA operan como sensores de esas señales de alerta y, al reconocerlas, ponen en acción la síntesis de citoquinas y de quimioquinas, moléculas que participan en los procesos inflamatorios.

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